疾患

・リウマチ性多発筋痛症（PMR）は、通常50歳以上の中高年者に発症し、発熱や頸部、肩、腰、大腿など四肢近位部（近位筋）の疼痛と朝のこわばりを主訴とする原因不明の炎症性疾患である。

・リウマチ性多発筋痛症の病因と発生機序は不明である。超音波検査およびMRIの所見からは，滑膜炎および滑液包炎に由来することが示唆される。

・同疾患の病態は不明な点が多いが、臨床的関連より巨細胞性動脈炎（Giant cell arteritis:GCA）との関連が指摘されている。

・遺伝要因としてはPMRとGCAはどちらも、HLA-DR4特定の対立遺伝子の関係が報告されている。

・また、最近では免疫学的にはTh17細胞が増加し、制御性T（Treg）細胞は減少すること、末梢血では炎症性サイトカインのインターロイキン6（IL-6）が上昇することが指摘されている。

・炎症性サイトカインの上昇は本疾患の全身症状の原因と考えられている。

症状

・50歳以上（多くは70歳以上の高齢者）、女性に多い（女性は男性の2倍）

・「高齢者の不明熱」の代表疾患

・突然発症（abrupt onset：不意な突然の発症）

→日付けを確認できることがある

または急性～亜急性の経過（2～3週間）

・朝のこわばり、安静時痛（「朝起き上がれない」という病歴）

・全身の痛み、こわばり（両肩に多い（肩は必発）。その他後頚部、腰部、股関節部、大腿部など）

・倦怠感、食欲がない、微熱、元気がない、体重減少などの全身症状を約半数に認める

・NSAIDsが効かない（偽痛風や痛風との鑑別）

・整形外科で「ステロイド関節注射」が一時的に著効することがある

・PMRの15％でGCA合併、GCAの50％にPMR合併（フィフティーン、フィフティ）

→頭痛を伴っている場合は巨細胞性動脈炎の合併を疑う

・末梢関節症状も約20～30％に認めるが、PMRの臨床像で手背や足背～下腿の浮腫を認める場合はRS3PEや高齢発症RAを鑑別に考慮する

検査所見

異常を認める検査所見

・WBC上昇

・CRP上昇、ESR亢進（＞40mm/時）

・MMP-3高値（↔リウマチ因子、抗CCP抗体は陰性）

・正球性正色素性貧血

・低アルブミン血症

・ALP（肝由来）上昇：機序不明

変化しない検査所見

・リウマチ因子や抗CCP抗体、抗核抗体は陰性

・CKも上昇しない

参照（このサイトより引用）https://meded.ucsd.edu/clinicalmed/joints2.html

PMRは除外診断である

鑑別の手順

関節エコー

１）肩：

三角筋下滑液包炎

上腕二頭筋長頭腱鞘滑膜炎

肩甲上腕関節滑膜炎

悪性腫瘍の合併に注意

造影CT＋上部消化管内視鏡は行う（＋USPSTFの推奨に沿って）

関節リウマチについて：

・リウマチの関節炎による関節破壊の進行は、発症早期からみられる。

・関節リウマチ発症の環境因子として歯周病、喫煙習慣がある（いずれもシトルリン化蛋白が増加し、関節リウマチの発症に関与すると考えられている）。

・2010年のACR/EULARによるRA分類基準では、手指の中手指節関節（MCP関節）、近位指節間関節（PIP関節）といった小関節における関節炎が重要視され、そのスコアが高い。

・2010年に公表されたACR/EULARによる新しいRA分類基準で記載された血清学的検査は「抗シトルリン化ペプチド抗体（抗CPP抗体）、ACPA」と「リウマトイド因子」である。

・2010年に公表されたACR/EULARによる新しいRA分類基準で記載された急性炎症反応は「赤沈値」と「CRP」である。

・「抗シトルリン化ペプチド抗体（抗CPP抗体）、ACPA」はシェーグレン症候群でも陽性になることがある。

・「抗シトルリン化ペプチド抗体（抗CPP抗体）、ACPA」の抗体価は、関節リウマチで骨びらんの進行といった予後の推定に有用である。

・妊娠中に生物学的製剤の投与を必要とする場合には、胎盤移行性が少ないエタネルセプト（エンブレル®）を考慮する。

・メトトレキサート（MTX）を使用するときは、副作用である消化器症状、肝機能障害などを軽減するために、葉酸を併用する。

・MTXはeGFR 30以下では禁忌である。

・MTXは骨髄障害、特に白血球減少症の副作用があり、白血球数3,000/μL未満では禁忌である。

RAによる関節破壊

・PIP、MP、手根骨全体の変化が多い

（DIP関節は滑膜組織が少ないため、関節炎が起こることは稀）

・関節の発赤はまれ（→あれば感染症を疑う）

・尺骨茎状突起骨びらんがみられる

・手根骨は最終的に骨癒合し、骨強直（ankylosis）となる

・RAにおける関節破壊は発症早期から、特に２年以内に進行する。そのためRA発症早期からその活動性を抑えることが必要である。

・RA初期には、軟骨は滑膜による破壊に抵抗性があり、まずは軟骨に覆われていない周辺の骨部分から破壊が始まる（これを「骨びらん（marginal erosion）」という）

・関節エコー：

RAの早期発見にはカラードプラ法による滑膜増殖、血流増加の検出が必要

関節リウマチの発症因子

①　遺伝因子

・HLA-DR遺伝子

②　環境因子

・歯周病

歯周病の主要な起炎菌であるPorphyromonas gingivalisが、蛋白質のアミノ酸・アルギニンをシトルリンに変換する酵素を有するために、口腔内でシトルリン化蛋白が増加する

・喫煙

肺胞内におけるシトルリン化蛋白を増加させる

血清反応

抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド（cyclic citrullinated peptide）抗体）

・ACPA（ACPA：anti-citrullinated protein/peptide antibody）とは、様々なシトルリン化蛋白に対する自己抗体の総称であり、臨床で用いられているのは抗CCP抗体（ cyclic citrullinated peptide）である。

・診断特異度が高い（93～98％）

MMP-3（マトリックスメタロプロテイナーゼ-3（matrix metalloproteinase-3）

・炎症性サイトカインや酸化ストレス刺激により，関節滑膜細胞や軟骨細胞，線維芽細胞，マクロファージなどで産生される蛋白分解酵素

・MMPのなかでも最も広い基質特異性をもち，基底膜や軟骨を構成する軟骨プロテオグリカン，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ型コラーゲン，ラミニン，フィブロネクチンなどを分解するため，関節リウマチの関節破壊に深く関与している．

RF（リウマチ因子）

・診断の必須項目ではない

関節リウマチを疑った場合に提出する検査項目

「関節炎を疑った場合、抗核抗体も同時に採取することが勧められる（EULAR,2016）」

（SLE、強皮症、シェーグレン症候群でも関節炎を来すため）

・RF

・抗CCP抗体

・抗核抗体

・抗SSA抗体

（シェーグレン症候群では抗核抗体（＋）のパターンと、抗核抗体（ー）のパターンがあるため抗SSA抗体も提出する）

米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会（ACR / EULAR)による 「関節リウマチ分類基準」（2010 年）

スコア適用対象集団 ：患者の要件

検査対象患者：以下を有する患者

1）臨床的滑膜炎（腫脹）を少なくとも1つ以上の関節に有する者

2）他の疾患では説明のつかない滑膜炎を有する者

・この二つに加え、単純レントゲン写真でRAに典型的な骨びらんが見られればその時点でRAと診断する。

・鑑別診断は患者の臨床像により異なるが、「全身性エリテマトーデス」「乾癬性関節炎」「痛風」などの疾患が含まれる。

・検討すべき関連の鑑別診断が不明な場合には、リウマチ専門医の助言を求める必要がある。

RA の分類基準

・スコアに基づいたアルゴリズム。

・A～D のスコアを加算する。

・RA 確定例への分類にはスコア 6/10点 以上が必要

A． 罹患関節

・大関節 1 か所（肩関節、肘関節、股関節、膝関節、足関節）：０

・大関節 2～10 か所： 1

・小関節 1～3 か所 （MP、PIP、第 2～5 MTP、手関節；大関節の罹患の有無を問わない）：２

・小関節 4～10 か所 （大関節の罹患の有無を問わない）： 3

・小関節11 か所以上（1 ヵ所以上の小関節を含む）：5

B． 血清学的検査 （分類には 1 回以上の検査結果が必要）

・RF 陰性かつ ACPA 陰性 ：0

・RF 低値陽性または ACPA 低値陽性： 2

・RF 高値陽性または ACPA 高値陽性： 3

C． 急性期反応物質 （分類には 1 回以上の検査結果が必要）

・CRP 正常かつ ESR 正常： 0

・CRP 異常または ESR 異常： 1

D． 症状の持続期間

・6 週未満： 0

・6 週以上 ：1

SteinbrockerによるStage、Class分類

・「Stage分類」がX線画像上による関節リウマチにおける関節破壊の進行度

・「Class分類」は患者のADLを簡便に示した分類法

・これにより、患者の関節破壊の進行度とADLを大まかに理解できるようになり、情報提供書やスタッフ間の情報伝達に有用である

Stage分類

StageⅠ（初期）：

・X線検査で骨・軟骨の破壊がない状態

・X線上の所見として、骨粗鬆症はあってもよい

StageⅡ（中等期）：

・軽度の軟骨下骨の破壊を伴う、あるいおは伴わない骨粗鬆症がある

・軽度の軟骨破壊はあってよい

・関節運動は制限されれもよいが、関節変形はない

・関節周囲の筋萎縮がある

・結節および腱鞘炎のような関節外軟部組織の病変はあってもよい

StageⅢ（高度進行期）

・骨粗鬆症に加え、X線上で軟骨および骨に破壊が生じた状態

・亜脱臼、尺側偏位、あるいは過伸展のような関節変形がある

・線維性または骨性強直を伴わない

・強度の筋萎縮がある

・結節および腱鞘炎のような関節外軟部組織の病変はあってもよい

StageⅣ（末期）

・線維性あるいは骨性強直がある

・それ以外はStageⅢの基準を満たす

Steinbrockerの分類基準

class Ⅰ

・身体機能は完全で、不自由なしに普通の仕事が全部できる。

class Ⅱ

・動作の際に１ヵ所あるいはそれ以上の関節に苦痛があったり、または運動制限はあっても、ふつうの活動ならなんとかできる程度の機能。

class Ⅲ

・普通の仕事とか自分の身のまわりのことがわずかにできるか、あるいはほとんどできない程度の機能。

class Ⅳ

寝たきり、あるいは車椅子に座ったきりで、身のまわりのことはほとんどかまったく
できない程度の機能。

治療

「関節リウマチ診療ガイドライン2020年薬物治療アルゴリズム」

１）メトトレキサート

・DMARDsの1つ

・第一選択（アンカードラッグ）

・初期投与量6～8㎎/週、4週ごとに2㎎ずつ（高疾患活動性の場合は4㎎ずつ）漸増する

・16mg/週（約0.3㎎/kg）を最大用量とする

・葉酸を併用

肝障害、粘膜障害（胃腸障害、口内炎）、骨髄抑制の予防効果

・効果不十分時にはイグラチモド（ケアラム®）併用を考慮

２）生物学的製剤

・フェーズⅡにて使用

３）JAK阻害薬

・フェーズⅡにて使用

４）ステロイド

・リリーバーとして

・最初の短期間に使用し症状をとる（3か月以内）

・過剰投与や不要な長期投与は避ける

・たとえ低用量であっても重篤な感染症発生リスクを増加させるため、可能な限り減量、中止が望ましい

５）抗RANKL抗体

・破骨細胞抑制による骨びらん抑制作用

・予後不良因子がある場合に考慮（抗CCP抗体高値の場合）

リハビリテーション

急性再燃期

・強い負荷の掛かる運動の禁止（等張性筋収縮の禁止）

関節保護

・強い軸圧や捻転力が関節に加わることを避けるように動作指導を行う

・雑巾絞りを禁止

・環軸椎不安定の場合、頚椎屈曲を避ける

関節拘縮予防

・編み物のような動きの長時間、少ない、頚部屈曲は避ける

自助具

・ペットボトルオープナー

・面ファスナー（ベロクロ、マジックファスナー）

高齢発症関節リウマチ（EORA：Elderly onset RA）

・60歳以降に発症する関節リウマチ

急性発症が多く、炎症の程度が高い

第関節（肩、膝）からの発症が多い

血液検査でのリウマトイド因子、抗CCP抗体などが陰性であることが多い

太もも、二の腕などの筋肉痛を認めることがある

（PMRとの鑑別が困難）

概要

・1985年にMcCartyらにより提唱された疾患。
・remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（自然に良くなる傾向のある、圧痕性浮腫を伴う、血清反応陰性の左右対称性滑膜炎）の頭文字をとって「RS3PE症候群」と命名された

・最近、DPP-4 阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬との関連が報告されている。

・RS3PE症候群では血中の血管内皮成長因子（VEGF）が著明に増加していたという報告もあるが、本疾患に特異的なバイオマーカーはまだ発見されていない。

肺癌、前立腺癌、消化器癌を合併することがある（特にMMP-3高値例）

・HLA-B7抗原が約半数で陽性になる

・VEGF（vscular endothelial growth factor)やMMP-3（滑膜の炎症を反映）が高値を示すことがある

・炎症反応高値

・ステロイドが著効する

 

 

診断（Oliveらの診断基準）

1. 四肢の両側性圧痕性浮腫

2. 多関節炎の突然発症

3. 50歳以上

4. リウマトイド因子陰性

※上記1～4の全てを満たした場合に診断。

 

・血液検査では、炎症反応（CRP上昇）がみられ、MMP-3（マトリックスメタロプロテイナーゼ-3）も著増することが多い。
・リウマトイド因子（RF）や抗CCP抗体、抗核抗体をはじめとする各種自己抗体は通常陰性。
・骨のX線では骨びらんや関節破壊はない。

鑑別診断

リウマチ性多発筋痛症（PMR）

・類似点が多く鑑別は容易ではない

・PMRでは通常筋肉痛が強く、関節炎が少ない点で特徴づけられるが、手足に浮腫をきたすこともまれにあり、その場合はには判別が難しい

関節リウマチ

・手や指などの小関節の関節炎の頻度が高く、ゆっくりと発症することが多いなどの点で異なる。

・しかし関節炎が強い場合には手足に浮腫を来すことや、高齢者では大関節に比較的な急な関節炎をおこすこともあり、判別が困難なこともしばしばある。
MRIでの骨髄浮腫や骨びらん、あるいは関節エコーで骨びらんがみられると関節リウマチの可能性が高く診断に有用。

その他

手足のむくみに発赤や熱感がある場合には、蜂窩織炎や深部静脈血栓症などの可能性もある。

 

治療

・少量の副腎皮質ステロイドが第一選択

・ステロイドが非常によく効くことがこの病気の特徴で、悪性腫瘍、感染症などがないことを確認してからプレドニゾロン10～15mg/日程度を服用

・典型例では、服用開始後関節痛やむくみなどの症状が数日のうちに速やかに改善する。

・改善後はステロイドを徐々に減らしステロイドを中止てきる症例もある

・ステロイドを使用しても再燃を繰り返し改善しない例では内臓悪性腫瘍の合併の可能性を考える

・X線で骨破壊があらわれてくる例では、関節リウマチなどの他の疾患への診断の見直しが必要となることもある。

 

 

総合診療 2020年6月号 特集 下降期慢性疾患患者の“具合”をよくする ジェネラリストだからできること!

医学書院

2020-06-08

 

抗リン脂質抗体症候群について：

・抗リン脂質抗体というリン脂質結合蛋白に対する自己抗体を有し、臨床的に動･静脈の血栓症、血小板減少症、習慣流産･死産･子宮内胎児死亡などを認める疾患を「抗リン脂質抗体症候群（APS）」という。

・抗リン脂質抗体（aPL）には「抗カルジオリピン抗体」「ループスアンチコアグラント」などがある。

・抗リン脂質抗体は、後天性血栓傾向の一因である。

・SLEをはじめとする膠原病や自己免疫疾患で認められることが多いが（続発性）、原発性もある。

・欧米人では動脈血栓と静脈血栓の比はほぼ等しいが、日本人では動脈血栓が圧倒的に多い（特に若年者の脳梗塞では鑑別疾患に考慮する）。

・ループスアンチコアグラントは主にIgGに属する自己抗体である。

・凝固系カスケードの中で、Ⅹ、Ⅴ、Ca、リン脂質からなるprothrombin activator complexに作用し、リン脂質依存性の血液凝固反応を阻害するため、APTTの延長をきたす（PTは正常）

※　APSのA（APTT）と覚える

（理由：APTT法の試薬成分であるリン脂質が、血液中の抗リン脂質抗体の1つであるループスアンチコアグラントに結合し、凝固反応を抑制するためAPTTが延長する）

症状

・抗リン脂質抗体は、動静脈血栓症、自然流産･習慣流産･子宮内胎児死亡、血小板減少症などと相関する。

・また、クームス抗体陽性をみる自己免疫性溶血性貧血やEvans症候群をみることもある。

・これらは、SLEや自己免疫疾患に限らず幅広い疾患にまたがって認められる。

・急速に多発性の臓器梗塞を来すcatastrophic APSでは、強度の腎障害、脳血管障害、ARDS様の呼吸障害、心筋梗塞、DlCなどの重篤な症状をみる。

・PFAPA（Periodic fever with aphthous stomatitis,pharyngitis,and adenitis syndrome：周期性発熱・アフタ性口内炎・咽頭炎・リンパ節炎症候群）の略

・PFAPAは、周期性発熱（Periodic Fever）、アフタ性口内炎（Aphthous Stomatitis）、咽頭炎（Pharyngitis）、頚部リンパ節炎（Adenitis）を主症状とし、主に幼児期に発症する、非遺伝性の自己炎症性疾患です。

原因

・病因・病態は殆ど解明されておらず、他の多くの自己炎症性疾患と異なり、明らかな遺伝性も認められません。

・サイトカイン調節機能異常が関与する

・遺伝学的原因は確定していないが，本症候群は遺伝性発熱症候群に分類される傾向がある。

・典型的には５歳以下の乳幼児期の多い。

・患者の50～75%に扁桃炎が認められる。反復性扁桃腺炎と診断され、扁桃摘出術を受けた小児の20～30%がPFAPAであったとの報告があります。

・成人発症も散見される

・臨床像は不均一

・基本的に予後は良好であり、通常4～8年程で治癒し、成長・発達障害を認めません。

 症状

・4週間ごとに3～6日間続く周期性発熱発作が主症状であり、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部リンパ節炎などの随伴所見の幾つかを認めます。

・発作は3～8週間毎に繰り返し、間欠期には全く無症状です。

・発熱発作が3～6日続き，約28日毎に反復する。本症候群では，発熱，咽頭炎，アフタ性潰瘍，およびリンパ節腫脹のほか，疲労，悪寒，ならびにときに腹痛および頭痛が起こる。発作と発作の間は健康であり，成長は正常である。

診断

・診断は、反復性扁桃腺炎をはじめとした他疾患の除外が最も重要

検査

・発熱発作時に、炎症を反映して、好中球有意の白血球増加、赤沈亢進、CRP上昇、血清アミロイドA(SAA)上昇などがみられますが、これらの検査所見はPFAPAに特徴的なものではありません。

・また画像診断による診断もできません。

・症状からPFAPA症候群を疑い、さらに、周期性好中球減少症、反復性扁桃腺炎などの感染症、その他の自己炎症疾患、ベーチェット病などの病気と鑑別する必要があります。

診断基準

診断基準には1994年発表「Thomasの診断基準」が主に使われていますが、2005年に発表された「Paderの診断基準」はステロイドへの反応性を含めた臨床的な内容となっており、この2つを併用して除外診断と確定診断を行っていきます。

PFAPAの診断基準（Thomasの診断基準：1999年）

I.  5歳までに発症する、周期的に繰り返す発熱

II.  上気道炎症状を欠き、次のうち少なくとも1つの臨床所見を有する

a) アフタ性口内炎

b) 頸部リンパ節炎

c) 咽頭炎

Ⅲ. 周期性好中球減少症を除外できる

IV. 間欠期には全く症状を示さない

V.  正常な成長、精神運動発達

Paderの診断基準

1：毎月の発熱（いかなる年齢においても周期性の発熱がある）

2：滲出性扁桃炎かつ咽頭培養で陰性

3：頸部リンパ節炎

4：ときにアフタ性口内炎

5：発作間欠期は完全に無症状

6：ステロイドの単回使用（プレドニゾロン60ｍｇ）で速やかに改善する

※ステロイドの投与量については年齢ごと、体重ごとの考慮が必要です

識別が必要な疾患

1：他の自己炎症疾患との識別（FMF、TRAPS、HIDSとの識別が必要）

2：周期性好中球減少症

3：全身型若年性突発性関節炎

・ベーチェット病

・再発性アフタ性口内炎

・クローン病

・感染症

・習慣性扁桃腺炎

など

治療

・特異的な治療法はない。

・発作時：ステロイド、NSAIDs

・予防：コルヒチン、シメチジン

・有効性が最も高いのは発作時の副腎皮質ステロイド剤の投与ですが、発作間隔を短縮し、次の発作が早く発来したり、発熱以外の症状が残存する場合が有るなどの問題もあります。

・有熱期間の短縮効果としてヒスタミンH2受容体拮抗薬である シメチジン、ステロイド、扁桃摘出術などが考慮される。

・内科的治療に抵抗する症例には扁桃摘出術が行われ、高い有効性（寛解率70～80%）が示されています。

・血清IgG4高値と、IgG4陽性形質細胞の浸潤、線維化による臓器の腫瘤影性、結節性ならびに肥厚性病変を呈する全身性免疫性、全身性慢性疾患である

・原因は不明。自己免疫学的な機序が想定されている

・多臓器に炎症による臓器腫大と線維化を起こす。

・下垂体、涙腺、唾液腺、膵、胆管、腎、後腹膜、動脈周囲、肺といった全身の様々な臓器に時間的、空間的な多発性をもって病変が出現するのが特徴である

・平均年齢は約60歳、男性（中高年男性）に多い

・1万人に一人の頻度

検査所見

・血清IgG４高値

・低補体血症

病理

・IgG4陽性形質細胞やリンパ球が全身臓器に浸潤し線維化を起こす。

症状

発熱などの全身状態に乏しく、画像診断で偶然発見されるケースが多い。

単一または複数の臓器腫大や腫瘤、結節、肥厚性病変を認める。

障害される臓器によって症状は異なるが、頻度の多いものとして下記のものがある。

症状

・倦怠感、体重減少などの非特異的症状

・閉塞性黄疸

・ 上腹部不快感

・腹部膨満（腹水）

・食欲不振

・ 涙腺腫脹

・ 唾液腺腫脹

・水腎症

・ 喘息様症状（咳そう、喘鳴など）

・ 糖尿病に伴う口乾

など

診断基準

厚生労働省「IgG4関連疾患包括診断基準」

1．臨床的に単一または複数臓器に特徴的なびまん性あるいは限局性腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変を認める。
2．血液学的に高IgG4血症（135 mg/dl以上）を認める。

3．病理組織学的に以下の2つを認める。

①組織所見：著明なリンパ球、形質細胞の浸潤と線維化を認める。

②IgG4陽性形質細胞浸潤：IgG4/IgG陽性細胞比40％以上、かつIgG4陽性形質細胞が10/HPFを超える。

上記のうち、1）、2）、3）を満たすものを確定診断群（definite）、1）、3）を満たすものを準確診群（probable）、1）、2）のみをみたすものを疑診群（possible）とする．

ただし、できる限り組織診断を加えて、各臓器の悪性腫瘍（癌、悪性リンパ腫など）や類似疾患（シェーグレン症候群、原発性/二次性硬化性胆管炎、キャッスルマン病、二次性後腹膜線維症、多発血管炎性肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症など）と鑑別することが重要である。

また、比較的生検困難な臓器病変（膵、胆道系、中枢神経、後腹膜、血管病変など）で、充分な組織が採取できず、本基準を用いて臨床的に診断困難であっても各臓器病変の診断基準を満たす場合には診断する。

疾患

IgG4関連冠動脈周囲炎

・冠動脈の肥厚や動脈瘤をきたし、心筋梗塞や動脈瘤破裂により突然死の原因となりうる重要な臓器病変である

IgG4関連腎臓病

・IgG4関連疾患患者の20～25％に認める

・造影CTで、多発性腎実質造影不良域を認める

・高IgG4血症に加え、低補体価が時に腎病変に特徴的な所見とされる（約50％）

後腹膜線維症

治療

・ストテロイド

・慢性唾液腺炎と乾燥性角結膜炎を主徴とし、多彩な自己抗体の出現や高ガンマグロブリン血症を来す自己免疫疾患の一つである。乾燥症が主症状となるが、唾液腺、涙腺だけでなく、全身の外分泌腺が系統的に障害されるため、autoimmune exocrinopathyとも称される。
シェーグレン症候群は他の膠原病の合併がみられない一次性と関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの膠原病を合併する二次性とに大別される。さらに、一次性シェーグレン症候群は、病変が涙腺、唾液腺に限局する腺型と病変が全身諸臓器に及ぶ腺外型とに分けられる。
様々な自己抗体の出現や臓器に浸潤した自己反応性リンパ球の存在により、自己免疫応答がその病因として考えられている。ポリクローナルな高ガンマグロブリン血症のほか、抗核抗体、リウマトイド因子、抗SS‐A抗体、抗SS‐B抗体などの自己抗体が出現する。

原因

詳細は不明であるが、自己免疫疾患と考えられている。

症状

（１）乾燥症状（眼、口腔、気道乾燥、皮膚乾燥、腟乾燥など）
（２）唾液腺・涙腺腫脹
（３）関節症状（関節痛、関節炎）
（４）甲状腺（甲状腺腫、慢性甲状腺炎）
（５）呼吸器症状（間質性肺炎、慢性気管支炎、嗄声など）
（６）肝症状（原発性胆汁性胆管炎、自己免疫性肝炎）
（７）消化管症状（胃炎）
（８）腎症状（遠位尿細管性アシドーシス、低カリウム血症による四肢麻痺、腎石灰化症）
（９）皮膚症状（環状紅斑、高ガンマグロブリン血症による、下肢の網状皮斑や紫斑）
(10）その他（レイノー現象、筋炎、末梢神経炎、血管炎、悪性リンパ腫など）

・多くは乾燥症状を認めるが、多彩な腺外症状をきたすことがある

・神経症状：

深部感覚優位の感覚性失調、感覚失調を伴わない有痛性末梢神経障害、多発単神経炎、自律神経障害、多発根神経炎、多発脳神経障害、三叉神経障害

検査所見

・血液所見として白血球減少（30-60％）、血小板減少（10％以下）、赤沈亢進、高γグロブリン血症（60-80％）を認めることがある。

・血小板減少の中には特発性血小板減少性紫斑病の合併する症例もある。

・クリオグロブリンも5-10％と比較的高率に検出される。

・抗核抗体は80-90％で陽性となり、染色型は斑紋型(Speckled pattern)が多い。

・抗SS-A/Ro抗体は一次性シェーグレン症候群の約50-70％、抗SS-B/La抗体は約20-35％に認められる。

・抗SS-B/La抗体は一次性シェーグレン症候群に特異性が高い。

・SS-A抗原は主に細胞質に存在し蛋白合成を調節する低分子リボ核蛋白（ribonucleoprotein：ＲＮＰ）で，４つの低分子hYRNA（hY1、hY2、hY3、hY5） と60kDa または52kDa 蛋白から構成される複合体である。一方SS-B抗原はhYRNA、tRNA 前駆体、プレ5Sr RNA 、プレU6 snRNA、Epstein-Barr virus-encoded small RNAs (EBERs)、adenoviral VA (viral associated) RNAなどの低分子RNA と結合しうる細胞核内の48kDa蛋白で，RNA polymerase Ⅲ の転写を調整する。SS-B抗原はhYRNA を介しSS-A抗原と複合体を形成することが報告されており、SS-B抗原の多くは細胞核内に存在するが、SS-A抗原が存在する細胞質内からも検出される。抗SS-B/La抗体陽性例では、ほぼ抗SS-A/Ro抗体も検出されるが、その理由はこのような両抗原の分布と分子性状によると考えられている。

・リウマトイド因子は約70-80％の症例で陽性となる。また、抗CCP抗体は一次性シェーグレン症候群において5.2-18％で陽性となる。

・尿検査としては尿細管性アシドーシス合併例において尿pHが高くなり、尿中βマイクログロブリンの上昇を認める。

・涙腺機能検査、眼科的検索では乾燥性角結膜炎、表層性びらん、角膜潰瘍を認める。

・涙液分泌の評価試験としてシルマーテストがあり、1mm幅のメモリのついた35mm長のろ紙を下眼瞼耳側に静置し、５分で5mm以下の涙液分泌所見を陽性としている。

・涙液分泌低下の結果生じる乾燥性角結膜炎の評価染色検査としてはローズベンガルテスト、リサミングリーン、蛍光色素試験がある。細隙灯顕微鏡で眼裂部、下方球結膜の染色を観察する。

・涙液の質の異常を知る検査に涙液層破壊時間（tear film break-up time：BUT）がある。開眼から角膜上の涙液膜が破壊されるまでの時間が5秒以下であればドライアイが疑われる。

・唾液腺機能評価としてはガムテスト、サクソンテストがある。ガムテストはガムを１０分間噛んで分泌された唾液量を測定する検査である。10ml以下は分泌低下と判定する。

・サクソンテストはガーゼを口に含んで2分後の重さを測定する検査である。増加が2g以下は分泌低下と判定する。

・唾液腺造影は造影剤をStenon管より注入し耳下腺を造営する検査である。腺組織の破壊が進むと特徴的なapple tree像を認める。

・より侵襲の少ない検査としては99mTcO4を用いた唾液腺シンチが行われる。唾液腺シンチでは、軽症例では耳下腺、顎下腺への集積が著明にみられるが高度の唾液腺障害例ではむしろ集積は殆どみられない。

・超音波検査やMRIは唾液腺造影検査と同等の診断能があり重症度の評価にも有用である

・口唇小唾液腺の生検は、そのリンパ球浸潤が耳下腺、顎下腺の病理所見に近似するため診断に有用である。

診断基準

シェーグレン症候群（SjS）改訂診断基準
（厚生労働省研究班、1999年）

１．生検病理組織検査で次のいずれかの陽性所見を認めること

A）口唇腺組織でリンパ球浸潤が４mm2当たり１focus 以上
B）涙腺組織でリンパ球浸潤が４mm2当たり１focus 以上

２．口腔検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A）唾液腺造影で stage I（直径 １mm未満の小点状陰影）以上の異常所見
B）唾液分泌量低下（ガムテスト10分間で10mL以下、又はサクソンテスト２分間２g以下）があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見

３．眼科検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A）シルマー（Schirmer）試験で５mm/５min以下で、かつローズベンガルテスト（van Bijsterveld スコア）でスコア3以上
B）シルマー（Schirmer）試験で５mm/５min以下で、かつ蛍光色素（フルオレセイン）試験で陽性(角膜に染色あり)

４．血清検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A）抗SS-A抗体陽性
B）抗SS-B抗体陽性

診断のカテゴリー
以上１、２、３、４のいずれか２項目が陽性であればシェーグレン症候群と診断する。

治療

乾燥症状に対しては、対症療法が中心となる。眼乾燥症には人工涙液、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム、レバミピドの点眼が行われる。強度の眼乾燥症に対しては、涙点プラグが有効である。口腔乾燥症には人工唾液の噴霧が行われる。また頻回のうがいはう歯の予防に有用である。室内の湿度を保つことも乾燥感の軽減に有効である。内服薬では唾液分泌促進薬であるセビメリン塩酸塩、ピロカルピン塩酸塩が用いられる。約60％の患者で有効であるが、約30％の患者で消化器症状や発汗などの副作用が出現する。その他、麦門冬湯、ブロムヘキシン塩酸塩なども用いられる。また、免疫抑制薬のミゾリビンの有効性が報告されている。腺外病変を伴う場合はその治療を行う。関節痛や関節炎には非ステロイド抗炎症薬が功を奏する。甲状腺機能低下の場合には、甲状腺ホルモンの補充療法が行われる。尿細管性アシドーシスでは、重曹の投与によるアシドーシスの是正とカリウムの補給が行われる。原発性胆汁性胆管炎に対しては、ウルソデオキシコール酸の投与が第１選択である。悪性リンパ腫を合併した場合には、速やかに化学療法の適応となる。他膠原病を合併した場合には、その治療を優先する。

予後

一般に慢性の経過を取るが、予後は良好である。乾燥症のために患者のQOLは必ずしも良好とはいえなかったが、唾液分泌促進薬や新規点眼薬（ジクアホソルナトリウム、レバミピド）の登場でQOLが改善してきている。生命予後を左右するのは、活動性の高い腺外症状や悪性リンパ腫の併発、合併した他の膠原病による。

の3疾患を包括した概念

疑う症状（血管の炎症、虚血、出血）

炎症

・発熱

・体重減少

・倦怠感

・関節痛

・強膜炎、ぶどう膜炎

虚血

・多発・多発単神経障害（しびれ）

・皮膚壊死、皮膚潰瘍

出血

・急速に進行する腎機能障害、急速進行性糸球体腎炎所見（血尿、蛋白尿）

・鼻出血

・紫斑（palpable purpura)

・リベド

検査

ANCA（Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies；抗好中球細胞質抗体）

MPO-ANCA（myeloperoxidase（ミエロペルオキシダーゼ）抗好中球細胞質抗体）

・P-ANCA（perinuclear ANCA）パターン：核周辺型
・顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）と好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）の疾患標識抗体

PR3-ANCA ( proteinase-3（プロテネース3）抗好中球細胞質抗体)

※　３→サイ→C→サイトプラズミック

・C-ANCA（cytoplasmic ANCA）パターン：細胞質型
・PR3-ANCAは多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis, GPA）の疾患標識抗体

腎機能障害

・

腎生検

顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）
；MPO-ANCA

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）
；MPO-ANCA

疫学

症状

血液検査

治療

・初回および再燃例の寛解導入療法として、軽・中等度症例は、原則プレドニゾロン単独で治療する（プレドニン内服　1mg/㎏）

・プレドニゾロン単独での治療が効果不十分な場合、免疫抑制薬（静注シクロホスファミドパルス療法など）の併用を行う。

・これらの既存治療に抵抗性の場合、メポリズマブ（抗IL-5抗体）の併用を推奨する。

・重症例では、ステロイドパルス療法あるいは、免疫抑制薬（静注シクロホスファミドパルス療法など）を併用する。

・寛解維持療法においては、免疫抑制薬を併用する場合はメトトレキサート（2021年現在保険適用外）やアザチプリンなどの併用を検討する。メポリズマブで寛解導入した場合、メポリズマブ継続で寛解維持しても良い。

・治療抵抗性の末梢神経障害に対してガンマグロブリン大量静注療法が用いられる。

お知らせ一覧｜難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究

お知らせ一覧｜

www.vas-mhlw.org

疾患概要

原因

症状

・両側性の側頭部や後頭部の拍動性の頭痛（約2/3の症例）

初発症状として最多

片側性は少ない

・発熱（多くの場合は微熱、ときに弛張熱）

高齢者では不明熱の原因となる

・倦怠感（約40％）

病変

・大動脈とその分枝部の病変は20％に認められる。
・大動脈瘤は胸部・腹部に起こる。発症初期に15％認めるが、ゆっくりと増大し、３～５年以上経てから発見される。
・巨細胞性動脈炎における胸部及び腹部動脈瘤は健常者のそれぞれ17倍、2.5倍多いと報告されている。
・画像診断上、約42％の患者に鎖骨下動脈や腋窩動脈の狭窄を認める
・また、下肢では、約37％に浅大腿動脈、腸骨動脈、膝窩動脈に病変を認める。多く両側性であり、女性に多く（84％）、巨細胞性動脈炎を疑う場合には、四肢・頸動脈の拍動を触診すること、血管雑音を聴取することが重要である。

浅側頭動脈

参照（このサイトより引用）：https://visual-anatomy-data.net/circulatory-system/artery/index-superficial-temporal-artery.html

血液検査

・ESR亢進（＞50㎜/時）、CRP上昇

動脈エコー（側頭動脈、総頚動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈）

・高周波プローブ（＞15MHz）で観察

・側頭動脈halo sign（dark halo sign）

血管壁の浮腫を反映した低エコー像

血管周囲に低輝度な全周性の広がりを示す所見。全身血管炎や巨細胞性動脈炎などでみられる。

US Color Doppler of the right distal third of the common superficial temporal artery in acute TA. Transverse plane. Very high-frequency transducer at 18MhZ (Esaote-My Lab 70). Hypoechoic dark area ( ” halo ” ) is indicated by the yellow arrows (right side). On the right side: the same arterial segment in the greyscale.

・compression sign

プローブで血管を圧迫した際に、通常は消失するはずの血管壁が観察される所見

・腋窩動脈内・中膜肥厚（IMT）≧1㎜

FDG-PET CT

・感度80％、特異度79％

診断基準

2022年ACR/EULARによる巨細胞性動脈炎の分類基準 （文献8より引用改変）

本基準の適応を考慮する条件

・中型血管炎または大型血管炎のいずれかであると診断した時に、患者が巨細胞性動脈炎であると分類するために以下の分類基準を適応する。
・本基準を適応する前に血管炎と紛らわしい他の診断は除外すること。

絶対的必要条件

・診断時の年齢 ≧ 50歳

臨床的な項目

血液，画像，病理検査の項目

上記10項目の点数を合計し、6点以上が巨細胞性動脈炎の分類に必要である。

（註釈）
*1. 診察における側頭動脈の脈拍の消失または減弱、圧痛、または硬い索状の外観。
*2. 血管炎に対する治療開始の前のESRまたはCRPの最大値。
*3. 側頭動脈生検における明らかな血管炎、または側頭動脈エコーにおけるhalo sign。側頭動脈生検における血管炎確診例を定義する特段の病理組織学的基準はない。DCVAS（Diagnostic and Classification for Vasculitis）コホートにおいて、巨細胞の存在、単核白血球浸潤、内弾性板の断片化は、それぞれ独立した血管炎を支持する病理組織学的所見と解釈されていた。halo signは、超音波検査における均一で低エコーの壁肥厚の存在と定義される。
*4. 両側腋窩動脈病変は、CT血管造影、MR血管造影、カテーテル血管造影、エコーにおける血管内腔の傷害（狭窄、閉塞または瘤）、またはエコーにおけるhalo sign、またはPETにおけるFDGの取り込みによって定義される。
*5. 胸部下行大動脈と腹部大動脈を合わせた領域全体の動脈壁への異常なFDGの取り込み（視覚的に、肝への取り込みよりも強いもの）

治療

予後

全身性エリテマトーデス（SLE）（指定難病４９） – 難病情報センター

www.nanbyou.or.jp

疾患

・「全身性エリテマトーデス（SLE）」はDNA－抗DNA抗体などの免疫複合体の組織沈着により起こる全身性炎症性病変を特徴とする自己免疫疾患である。

高齢発症SLE

・50歳以上で発症するSLE

・全体の３～18％

・若年発症に比べて皮疹が少なく、漿膜炎や関節炎の割合が高くなる

原因

 症状

全身症状：

全身倦怠感、易疲労感、発熱などが先行することが多い。

皮膚・粘膜症状

心血管症状

肺症状

・腹部CT検査で出現頻度の高い所見は，腸管浮腫（94.8％），腹水（55.7％），target sign（83.5％），comb sign（100％），腸管拡張（86.6％）である

その他

アメリカリウマチ学会による診断基準（1997年改訂）

治療法

ドロキシクロロキン（HCQ）

HCQはSLEの再発抑制効果や生命予後改善効果の可能性が示唆されるため、禁忌がなければすべての患者で使用を考慮することがガイドラインでは記載されている。

非ステロイド系消炎鎮痛剤（NSAIDs）

ステロイド

その他

予後

神経精神症状を呈する SLE（neuropsychiatric SLE；NPSLE）