DM治療薬（内服、注射、インスリン）

糖尿病治療の原則
血糖降下薬
食後高血糖治療薬
インスリン

糖尿病治療の原則

１）糖尿病の病態

・2型糖尿病の病態は「インスリン分泌能低下」と「インスリン感受性低下（インスリン抵抗性増大）」の両者が個々の患者に種々の程度で加わり、その結果、インスリン作用不足が起こることである。

・その結果慢性の高血糖をきたし、種々の合併症が惹起される

・欧米人の2型糖尿病患者ではインスリン抵抗性増大が発症に関与する場合が多い。

・一方、日本人の場合は「インスリン分泌能低下」が病態の主体となりやすいとされ、「それほど太っていない（非肥満）2型糖尿病」を診察する機会が多いと考えられる

２）初診時の病態把握

・インスリン分泌能、インスリン抵抗性の確認

　参照：DM検査（初診時を含む）

・既存の合併症のスクリーニング

・明らかな誘因のない急激な血糖上昇の場合は、必ず悪性腫瘍（特に膵臓癌）の除外を行う必要がある。

・初診時からおおよそ3か月間は生活習慣改善、食事療法、運動療法のみで経過観察を行う

３）治療薬の選択

・新たに経口血糖降下薬を投与する場合は、単独では低血糖や体重増加を生じない薬剤から選び、少量から始める必要がある。

・75歳未満で、肝障害、腎障害がなければ、体格に関係なく「メトホルミン（メトグルコ®）」は第一選択になる（消化器症状があるため、500㎎　分2から開始）

・ただし腎機能低下（eGFR<30ｍL/min/1.73m²）では禁忌。

・75歳以上の高齢者へのメトホルミンの新規導入は避ける

・75歳未満の高度肥満症例（BMI≧30）では、第一選択薬として「GLP- 1受容体作動薬」を検討する

非肥満症例の治療方針

・非肥満型型（BMI＜25）、メトホルミンが禁忌の場合、または75歳以上の高齢者では「DPP-4阻害薬」から開始する。

・低体重症例（BMI＜18.5）では生活習慣の要因が少なく、内因性インスリン分泌能の高度低下または栄養状態不良が背景にある可能性がある。1型糖尿病が否定できず第一選択薬に「インスリン」を選択する必要がある場合もあるため、専門医への紹介を考慮する。

※　やせ型糖尿病：
インスリン分泌不足により、ブドウ糖をエネルギーとして十分活用できず、
すでにある脂肪やタンパク質をエネルギーとして使ってしまい、
「ちゃんと食事を摂っているのに糖尿病で痩せる」という現象が起こる。

インスリン導入困難症例の治療

・インスリン注射が必要だが、何らかの理由でインスリン導入が困難な場合、グリニド（SU薬より低血糖のリスクが低い）を検討する

・SU薬の中ではグリグラジド（グリミクロン®）は他のSU薬と比較して重症低血糖のリスクが少ないといわれている

４）経過観察

・1か月ごとに外来受診、空腹時血糖、HbA1cを測定

・薬剤の追加や変更は、通常同一薬剤で2～3か月（原則は3か月）みてから行う

・血糖降下薬を2剤併用してもHbA1cが8.5％以上の場合には、3剤目追加による効果は限定的であるため、基礎インスリンの導入を考慮する。

・また血糖降下薬を3剤併用してもHbA1cが8.0％以上の時は専門医にコンサルトする

血糖降下薬

大きく分けて「インスリン抵抗性改善薬」「インスリン分泌促進薬」、「糖吸収・糖排泄調節薬」の3種類がある

①　インスリン抵抗性改善薬

メトホルミン（メトグルコ®）

・ビグアナイド薬

・内服薬では　『肥満』の場合第一選択、『非肥満』では第二選択

・グルカゴンシグナル抑制、肝臓でのAMPK活性化による肝放出抑制

・空腹時血糖のみならず、食後血糖低下作用もある

・インスリン製剤などの注射薬も含め、あらゆる種類の血糖降下薬との併用が有用

・問題となる副作用は、主に消化器症（腹痛、下痢、悪心など）

・体重減少効果に乏しい

・肥満症例（BMI≧25）では血糖コントロールが目標範囲内でも、高インスリン血症是正のために男性1500㎎、女性1000㎎まで増量し、体重と血糖コントロールを確認しながらの用量調整を勧める

・消化器症状がない場合は、1日1500㎎まで増量すると十分な血糖下降作用が発揮される

（※　近年は、1000㎎まで投与しても効果がない場合は、GLP-1受容体作動薬やSGLT-2阻害薬を併用することが有効とされる）

・75歳以上の高齢者への新規導入は避ける

・腎機能障害時には中止、減量が必要

eGFR（体表面積補正後）；

30ｍL/min/1.73m²未満：禁忌

30≦eGFR＜45：750㎎/日以下

45≦eGFR＜60：1500㎎/日以下

・ヨード造影剤使用時は乳酸アシドーシスを避けるため、検査前後2日間合計5日間の休薬が必要

処方例）

メトグルコ®　500㎎　2×朝夕食後（または500㎎　朝1回）から開始。

（維持量：1日　750～1500㎎（3～6錠）分2～3）

最大投与量：

eGFR45~60 ：1500mg/日まで

eGFR30~45：750mg/日まで

ピオグリタゾン（アクトス®）

・インスリン抵抗性改善

・脂肪細胞に脂肪蓄積作用

・体重増加作用、体液貯留作用

・高用量の長期使用で膀胱癌発生率上昇の可能性あり

・メトホルミンで効果不十分なインスリン抵抗性が強い症例に対する併用薬として処方

②　インスリン分泌促進薬

DPP-4阻害薬

・肝での糖新生の抑制効果もあり

・体重増加リスクが低い

・『非肥満』患者では第一選択

・末期腎不全でも慎重投与可能

・腎機能低下者、高齢者で比較的安全に使用できる（第一選択）

・特にリナグリプチン（トラゼンタ®）とシタグリプチン（ジャヌビア®グラクティブ®）は心不全などの併存疾患を有する高齢者への有効性が検証されている

薬剤

①トラゼンタ®（リナグリプチン）

・胆汁排泄型

・肝、腎機能障害どちらでも投与量を調整することなく処方可能

（腎機能障害時でのfirst choice）

・心不全などの併存疾患を有する高齢者への有効性が検証されている

②テネリア®（テネリグリプチン）

・２/3胆汁、1/3腎排泄
・腎機能障害合併例でも投与量を調整することなく処方可能

GLP-1受容体作動薬

・DPP-4阻害薬より血糖下降効果強力

・食欲抑制による減量効果あり（脳内に発現するGLP-1受容体を介した作用）

・肥満を合併した2型糖尿病に良い適応

・残存する膵β細胞機能に依存するため、投与前に、インスリン非依存状態でないことを確認する必要がある

（抗GAD抗体陰性、かつ空腹時血中Cペプチド≧1ng/mL）

・インスリンとの併用可

・嘔気、嘔吐、便秘などの副作用あり、低用量から開始して漸増する

・腹部手術または腸閉塞の既往のある患者では腸閉塞が起こる危険性があるため、既往を確認する必要がある

①トルリシティ―®（デュルグラチド）

・週1回の注射製剤

・高分子量のため脳血管関門を通過しにくく減量効果は小さい。そのためサルコペニア予防の観点から、高齢の非肥満2型糖尿病に良い適応

②セマグルチド（リベルサス®）

・2021年2月発売の経口薬

スルホニル尿素薬（SU薬）

・イメージ的には「持効型インスリン製剤の内服版」

・ターゲットは「空腹時高血糖の是正」

・インスリン分泌不全が主な病態の「非肥満型の2型糖尿病」が好適応

・空腹時高血糖や、体重減少や尿ケトン体陽性などインスリン分泌低下が予想される場合で、本来ならインスリンを使用した治療が検討されるがそれが困難な症例

・肝機能障害や腎機能障害、特に高齢者では遷延性低血糖のリスクがあることから慎重に検討する

・SU薬の中ではグリクラジド（グリミクロン®）は他のSU薬と比較して重症低血糖のリスクが少ないといわれている（高齢者にSU薬を投与する場合にはグリグラジドを選択）

・またグリクラジド（グリミクロン®）は大血管症と死亡率低下効果が良好である

・eGFRが30未満では禁忌

例）

①　グリクラジド（グリミクロン®）10㎎　1日1回朝から開始、最大20㎎

②　グリメピリド（アマリール®）0.5㎎から開始、最大1㎎

※グリベンクラミド（オイグルコン®、ダオニール®）は相対的力価が強く、作用時間も長いため「遷延性低血糖」の危険性が高いことから、最近は使用されない

グリニド（速効型インスリン分泌促進薬）

・イメージ的には「速効型インスリン製剤の内服版」

・作用発現は服用後30分以内で、約60分で効果最大となり、作用発現時間は3～4時間。

・ターゲットは「食後高血糖の改善」

・食後高血糖主体の2型糖尿病に良い適応がある。

③　糖吸収・糖排泄調節薬

SGLT2阻害薬

・インスリン作用とは無関係に尿糖の再吸収を抑制し、糖を尿中に排泄させて血糖値を下げる

・グルコース排泄亢進によるカロリーロス、体内の異化亢進から、明らかな体重減少作用がある

・前負荷、後負荷軽減作用（ナトリウム再吸収抑制）による心血管イベント抑制作用もある

・イプラグリフロジン（スーグラ®）とタパグリフロジン（フォシーガ®）は1型糖尿病にも適応あり（ただしインスリンとの併用が必須）

適応

１）2型糖尿病発症早期の患者

・健診で初めて糖尿病を指摘されたような症例は好適

・食事、運動療法でもHbA1cが目標値に達しない場合、それらを継続した上で開始

２）肥満2型糖尿病患者

３）腎障害のある2型糖尿病患者

４）インスリン、またはインスリン＋DPP-4阻害薬で効果不十分な2型糖尿病患者

５）糖毒性の強い2型糖尿病患者（HbA1c 8~9%以上）

・糖毒性解除目的に、インスリンに加え併用

投与中の注意と副作用

１）高齢者への使用の見解

・一般的には認知機能や身体機能が保たれている高齢者に用いるべき

・脱水に陥りやすいため、投与初期には飲水を促す必要がある

・体内の異化が亢進し筋肉量が減少する可能性があるため、サルコペニア・フレイル症例への投与は避ける

２）脱水への注意

・SGLT２阻害薬は投与初期に約500mL程度の尿量増加が認められるため、十分な飲水指導が必要（内服開始後2週間）

３）正常血糖ケトアシドーシス

・血糖値が低下しインスリン分泌も低下し、絶対的インスリン作用不足に陥りケトン体が産生されるため

・尿ケトン体検査では3-ヒドロキシ酪酸を検出できないため、血中ケトンも適宜確認する必要がある

・「悪心、嘔吐、腹痛」などの症状がある場合は血中ケトン体（即時にできなければ尿ケトン体）を測定する必要がある

４）尿路感染症、性器感染症（特に女性）

・これらの既往が高頻度に認められる患者には投与を控える

α-GI

・小腸での糖吸収を抑制、食後高血糖を改善

・「ひまん型の2型糖尿病で食後高血糖（180㎎/dL以上）」が良い適応

※「やせ型」（インスリン分泌不全）の食後高血糖にはグリニドを選択

・高齢者や開腹歴のある高齢者では注意

・1日1回、最も炭水化物を摂る食事の直前から開始

例）　1日1回　夕食直前）

食後高血糖治療薬

食後高血糖を見抜く方法：ビッグミールの後に尿糖をチェックし、陽性なら食後高血糖の存在が示唆される

まずはビッグミールの後、1日1回から（夕食直前）

・やせ型→グリニド薬１日1回から併用開始（レパグリニド（シュアポスト®））

・肥満型→α-GI（セイブルは軟便になり、ベイスンは便秘になりやすい特徴があり、使い分ける）

インスリン

インスリン療法の適応

絶対適応

・1型糖尿病

・糖尿病性昏睡（糖尿病ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群）

・重症感染症の併発

・中等度以上の外科手術（全身麻酔施行例）の際

・糖尿病合併妊娠（食事、運動療法だけでは基準内の血糖応答を実現できない時）

相対適応

・著明な高血糖を認める場合

空腹時血糖250㎎/dLや随時血糖350㎎/dL

ケトーシス、代謝失調を呈する時

・経口血糖降下薬による治療にも関わらず、十分な血糖応答が得られない場合

経口血糖降下薬を4種類以上用いているにも関わらずHbA1c8.0％以上が3か月以上続く場合

・やせ型で栄養状態が低下してる場合

・ステロイド治療時に高血糖を認める場合

・糖毒性を積極的に解除する場合

インスリン量の決め方

・実測体重当たり、0.2～0.3単位/kgで導入し、その30～50％を持効型（1日1回、同じ時間ならいつでも可：ランタス®、トレシーバ®）、残り50～70％を超速効型（毎食直前：ノボラピッド®、ヒューマログ®）（もしくは速効型）に割り振るのが一般的

・導入は入院対応がのぞましい

↓

・食前の血糖値を確認しながら単位数を調整。

・食前の血糖値が目標域に入ったら食後1時間または2時間の血糖値を確認し、食後の血糖上昇が十分に補正されていなければ、超速効型（もしくは速効型）を発現時間がより速い製剤に変更する

早い製剤：インスリンリスプロ（ヒューマログ®、インスリンリスプロ®）、インスリングルリジン（アピドラ®）

遅い製剤：インスリンアスパルト（ノボラピッド®）

SMBG（self-measurement of blood glucose）

・まずは朝食前の血糖測定を行い、インスリン量を調整する

・空腹時血糖が改善してきたら、1～2週間に1回は毎食前後（場合によっては就寝前も）の測定を行い、より厳密な血糖コントロールを目指す

超速効型

インスリンアスパルト（ノボラピッド®）

・ライゾデグ®（インスリンアスパルト＋インスリンデグルデグ）に含有されている

中間型

最近は使用頻度が低下している

持効型

インスリンデグルデグ（トレシーバ®）

・持効型

・持続時間が42時間超と最長。

・最大作用時間に明らかなピークがなく平坦で、安定した血糖降下作用が期待できる

・ライゾデグ®（混合型）に含まれる持効型

・単位数の増減の効果が数日たたないと明らかでない。

インスリンデテミル（レベミル®）